突破！有望解决男性不育难题：精子的成熟系统被发现

　　精子发育成熟系统是一种假定的信号系统，其中睾丸来源的(上游)分泌因子进入男性生殖道，以调节精子成熟所需的附睾(下游)途径。到目前为止，还没有发现精子成熟因子。

　　2020年6月5日，日本大阪大学Daiji Kiyozumi等人在Science 在线发表题为“NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility”的研究论文，该研究证明睾丸生殖细胞分泌的表皮生长因子样蛋白，神经表皮样生长因子2(NELL2)能够与孤儿受体酪氨酸激酶c-ros癌基因1(ROS1)特异性结合并介导附睾初始节段(IS)的分化。敲除Nell2的雄性小鼠不育。IS特异性分泌的蛋白酶卵磷脂酶2(OVCH2)以及A整联蛋白和金属肽酶28(ADAM28)在IS成熟时表达，而OVCH2是精子表面蛋白ADAM3加工所必需的，这是精子受精能力所必需的。这项工作确定了睾丸-附睾-精子成熟(NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3)信号传递和男性生育所必需的精子发育系统。

　　最后，澳大利亚纽卡斯尔大学Tessa Lord等人在Science 在线发表题为“Testicular-borne factors affect sperm fertility”的点评文章，系统盘点了该文研究，指出鉴于高达60%的男性不育病例的病因尚不清楚，探索有缺陷的“泌尿生殖学”将为诊断和治疗提供一条新途径。此外，针对精子发育成熟系统可能会提出一种有效的策略，为长期以来广受欢迎的男性避孕药确定可药物化靶标。

　　性激素，尤其是雄激素，在男性生殖道发育和功能中起关键作用。除了雄激素外，还假设哺乳动物睾丸(上游)中产生的蛋白质和/或小分子被分泌到管腔空间，并被运输到附睾以调节，维持和/或分化附睾(下游)。但是，尚未确定该这些分子。附睾最近端区域(初始段)发育受损的小鼠模型的精子形态正常，但不能使卵受精。据推测，在睾丸中合成的精子成熟因子(lumicrine factor)被释放到小管内腔，并影响IS的发展和功能。但是，这些因素的身份仍然难以捉摸。

　　附睾是一个回旋的导管系统，在小鼠中长达1 m，在人类中长达6 m。睾丸精子必须经过附睾的管道系统才能获得受精的能力，包括激活驱动运动以及卵子识别和结合的机制。鉴于精子在转录和翻译上是沉默的，精子成熟的过程在很大程度上归因于附睾上皮细胞的活性，其中包括翻译后修饰，扩增和加工精子蛋白。从附睾的较近端区域收集的精子与远端(cauda)的精子进行蛋白质组学比较，发现在50多种蛋白质以及77种磷蛋白存在差异表达。

　　鉴于附睾在精子成熟中的重要性，附睾功能的畸变可能对男性的生育能力造成灾难性影响。尽管内分泌因子(如雄激素)对于胚胎和出生后早期的附睾发育至关重要，但对小鼠的研究表明，精子成熟因子对于从出生后第15天(P15)到P19的IS分化至关重要。的确，当在发育过程中连接睾丸生精小管和附睾小管的传出延展性结扎，从而阻止精子成熟因子流入附睾时，IS的上皮细胞不会发生分化并默认进入凋亡途径。尽管睾丸精子成熟因子可能通过激活上皮细胞内的SFK(SRC原癌基因家族激酶)，ERK(细胞外信号调节激酶)和AMPK(单磷酸腺苷激活的蛋白激酶)来刺激IS分化和增殖，这些精子成熟因子的身份仍然难以捉摸。

　　该研究证明睾丸生殖细胞分泌的表皮生长因子样蛋白，神经表皮样生长因子2(NELL2)能够与孤儿受体酪氨酸激酶c-ros癌基因1(ROS1)特异性结合并介导附睾初始节段(IS)的分化。敲除Nell2的雄性小鼠不育。IS特异性分泌的蛋白酶卵磷脂酶2(OVCH2)以及A整联蛋白和金属肽酶28(ADAM28)在IS成熟时表达，而OVCH2是精子表面蛋白ADAM3加工所必需的，这是精子受精能力所必需的。这项工作确定了睾丸-附睾-精子成熟(NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3)信号传递和男性生育所必需的精子发育系统。